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《细胞》重磅:颠覆认知!科学家发现代谢减缓50%竟能抵消特定致死突变的不利影响

日期:2019-08-12 14:35:21 来源: 奇点网 点击:

生命是一张由数万个基因共同编织的网络。


打个比方,它就像一个有超多变量调控的方程,面对一般的小bug,它也有自我调整能力,但漏洞一旦超过这个范围,就会导致整个程序的崩塌。


如何避免全盘崩溃?你可能想不到,最简单的答案竟然是,放慢运算速度。


图源 | elife.org


近期《细胞》杂志上发布了一项颠覆认知的新研究[1]。来自美国西北大学的科学家们发现,降低果蝇的代谢水平竟然就可以避免某些突变表型的出现,甚至可以完全绕过致死突变的不利影响


要知道,我们一直认为microRNA是发育中不可或缺的,但是这项研究发现,降低代谢竟然能让完全没有microRNA的果蝇正常发育到成虫!用通讯作者自己的话说,“这颠覆了我们所知的一切发育范式”。


研究者提出,这是由于基因网络内部的“反馈控制”。当新陈代谢减缓,机体就有了更多的时间去纠正错误。这些基因突变的果蝇在正常速度下发育,就会出现问题;当降低速度,虽然生长变慢了,但是发育完全正常。


研究者利用数学模型模拟了基因网络的多层调控。在降低50%代谢的情况下,数百个致死突变都无法发挥它们应有的“杀手本色”


这有助于解释,为什么工厂里饲养的“速成鸡”会出现更多的发育问题,而热量限制又为什么与长寿有关。


再想得远一些,基因这种反馈调控,能够让机体适应更广泛的代谢条件。生命得以穿越进化史上环境不同的时期,反馈调控功不可没。


在不同的代谢和突变条件下,调控网络有波动



先来说说生命是如何开始的吧。


机体的发育是一系列复杂的事件,包括细胞分裂、生长、分化、运动、凋亡等等,这些事件在时空尺度上的有序性保证了各种功能的正常运转。说到底,各种不同的细胞都起源于祖细胞,它们的分化是由基因表达的变化驱动的。各种基因调控因子,比如说转录因子,依序被激活和抑制。它们之间的相互作用,够成了庞大恢弘的基因调控网络(GRN)


总的来说,发育的秩序和速度是一个物种的固有属性,小孩子大多1岁左右开始学会说话走路就是这个道理。但是在某些外部环境条件的影响下,发育速度也会发生变化。比如,很多变温动物的发育都受到温度的影响。又比如,对包括人类在内的许多物种来说,饮食摄入也会影响到机体的生长速度和发育速度。


可见,基因调控网络是有“弹性”的。


只不过这张大网明显弹性有限。人类已经培育出了能够快速生长的肉鸡品种,但它们发育周期缩短的同时,也更常出现肌肉和骨骼的发育异常;部分人类和动物在发育早期因种种原因遭遇延迟,那么它们随后会代偿性地超速发育,这个过程往往与各种发育和生理缺陷相关


图源 | TED.com



我想你应该发现关键了——发育速度,或者说是,代谢


其实早在1915年,摩尔根就发现了相关的现象。对,就是那个靠研究红眼果蝇拿了诺奖的摩尔根。他在论文中提到,限制果蝇的食物摄取,可以抑制某些基因突变表型的产生。遗憾的是,摩尔根虽然觉得这个现象很好玩,但却没有进行深入的研究。


好,接下来就是今天的正题了。代谢,到底能在什么程度上影响基因调控呢?


为了搞清楚这个问题,科学家们第一步是制作一个代谢降低的动物模型。他们瞄准了大脑内的胰岛素产生细胞(IPCs)


IPCs不表达,可以限制胰岛素样肽的合成和释放,减少葡萄糖消耗,同时降低ATP复合酶的水平,从整体上减少动物的代谢。


通过基因工程手段消融IPCs的果蝇,发育速度大约延迟了70%,成虫虽然体型比较小,但是生理上是正常的


左:正常果蝇

右:IPCs消融果蝇



在IPC缺失的基础上,科学家进一步敲除了果蝇的一个microRNA,miR-7。miR-7和果蝇眼部感光细胞的发育有关,按理说在miR-7缺陷的情况下,果蝇成虫会发生眼部畸形


但奇怪的是,缺乏IPC带来的缓慢的新陈代谢,让miR-7缺陷似乎变得无关紧要了,果蝇们还是慢慢地发育出了完整的双眼复眼。


虽然基因缺陷,但代谢低也能正常发育(右)



研究者还尝试敲除了另外一个与果蝇刚毛表型有关的基因,结果也是类似的。一系列分析显示,IPC消融抑制了基因突变的表型发育,这些突变基因主要是一些在转录、转录后修饰和翻译水平上抑制其他基因的基因


看来代谢影响发育的秘密要落在这些“抑制基因”上了。


要搞就不如搞大一点。


科学家们决定把果蝇体内一整套抑制基因全搞掉。嗯,446个microRNA,一个也不要了。


这个操作起来倒也不是非常困难。因为所有microRNA的合成和功能都要涉及到两个关键基因,Dcr-1和Ago1。这俩基因任意缺失一个,那对果蝇来说就是致命的


但在IPC消融面前,这个“致命”也不算什么了。

代谢降低后,果蝇发育几乎不受影响



科学家试图利用数学模型来模拟这个调控过程。


不得不说,基因调控网络中各个节点的相互作用实在是太复杂了,搞清楚每个特定的通路是不现实也没必要的,直接把目光放到动态变化上就好了。


科学家套用了数学理论中常用的控制理论,提出了“反馈控制”理论。


简单来说,这个调控网络的变化就是一个瞬时的输入/输出过程:某个刺激作为“输入”,激活相关的调控基因表达,“输出”蛋白;反过来,多个控制元件检测到蛋白水平的变化,同时、独立地在转录、转录后修饰、翻译等多个水平上抑制,保证这个“输入”只作用短短一瞬间。

整个网络应该和蛋白水平一样是瞬时波动的



反馈控制示意图



在这个基础上,再加上一定的容错空间,模型就建成了。


在这个模型中,随意去掉一个抑制基因,发育的错误率就会大大上升。但是当科学家调低了代谢,把ATP利用率降低50%后,少个抑制基因也并不会造成严重后果

正常代谢(左),50%代谢(右)



科学家还特意模拟了前面试验做过的miR-7突变,得出的数据显示突变与非突变情况下蛋白表达的动态轨迹的差异,基本可以通过降低代谢来抵消

降低代谢蛋白表达动态几乎完全正常(右)



现在看来,多重抑制基因的存在就像是基因表达系统的缓冲。当代谢水平很高,机体想要快速长长长的时候,这些抑制基因就集体出动,尽量保障发育过程走在正规上;当代谢水平很低,抑制基因们就可以闲着,只派少数干活就行了


这也算是面对复杂环境,冥冥之手给予的一条进化安全带吧。



参考资料:

[1]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30686-5#%20

[2]https://news.northwestern.edu/stories/2019/07/slowing-metabolism-can-prevent-detrimental-effects-of-genetic-mutations/




(责任编辑:tqh)

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