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Sci Trans Med | 刘军力团队揭示Yin Yang 1 调控TGFβ1转录在糖尿病肾病纤维化有重要作用

日期:2019-09-20 14:33:49 来源: BioArt 点击:

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病最常见的微血管并发症,已经是糖尿病患者主要的致死原因之一。根据国家疾控中心等单位的研究结果,仅1990年至2013年期间,我国的糖尿病肾病致死病例已经激增了337% 【1】。遗憾的是,目前在全世界临床用药中,尚缺乏直接针对糖尿病肾病纤维化病变的特效药物。TGFβ1被证明是抗糖尿病肾病纤维化的关键药物靶点。传统的策略主要通过抗体中和TGFβ1,但是该方法在临床实验中还尚未获得理想的结果【2】


2019年9月18日,上海交通大学医学院及上海第六人民医院刘军力团队在 Science Translation Medicine 期刊发表了题为Yin Yang 1 protein ameliorates diabetic nephropathy pathology through transcriptional repression of TGFβ1的研究论文(第一作者为高攀博士)研究发现了在肾脏系膜细胞中Yin Yang 1(YY1)调控TGFβ1转录的分子机制,并开发了抗糖尿病肾脏纤维化的药物先导化合物。



作者通过分析大量临床样本,发现大约有20%-30%的糖尿病患者是糖尿病肾病的易感人群,这与前人报道一致【3】。值得注意的是,相对于易感人群,其它糖尿病患者即使有近似的糖尿病病程、年龄和血糖水平,肾脏纤维化症状并不明显。因此他们提出科学假设:有未发现的肾脏保护因子可以抑制高血糖引起的肾脏纤维化。为了探究这种因子,刘军力博士等研发基于蛋白质谱的DNA/蛋白互作筛选技术,并发现了一种能够有效抑制肾脏纤维化的蛋白Yin Yang 1。通过细胞实验、组织特异性Yin Yang 1敲降小鼠和转基因过表小鼠实验,他们证明Yin Yang 1能直接结合TGFβ1的启动子并抑制其转录,继而有效缓解高血糖引起的肾小球纤维化。他们还分析了DN小鼠组织和临床样本,发现肾小球中Yin Yang 1的缺失与糖尿病肾病恶化密切相关。针对新发现的潜在药物靶点Yin Yang 1,刘军力团队设计了药物筛选平台,并通过高通量药物筛选和多种模型小鼠实验,发现并证实了一种天然小分子可以通过促进Yin Yang 1的表达,有效遏制糖尿病肾病的恶化。目前该研究成果已经申请两项国家发明专利。



该项研究得到了贾伟平教授、汪年松主任、黄聿教授、李小英教授和桂定坤主任医师等各位专家的大力支持。


刘军力课题组成立于2016年。目前他们在胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、脂肪棕色化和糖尿病肾病等多个课题中,开发了多种研究平台,取得一定进展。目前他们小组还有数个“硕博连读”招生名额和博士后岗位,欢迎感兴趣的学生和博士毕业生加盟刘军力团队(daoyangzi@aliyun .com )!


原文链接:
https://stm.sciencemag.org/content/11/510/eaaw2050



参考文献


1. Zhou M., Wang H., Zhu J., Chen W., Wang L., Liu S., et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990-2013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2016;387:251-72.
2. Voelker J., Berg P.H., Sheetz M., Duffin K., Shen T., Moser B., et al. Anti-TGF-beta1 Antibody Therapy in Patients with Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28:953-62.
3. Gheith O., Farouk N., Nampoory N., Halim M.A., Al-Otaibi T. Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and risk factors. J Nephropharmacol. 2016;5:49-56.


(责任编辑:labweb)

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