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【标准・方案・指南】儿童血浆置换临床应用专家共识

日期:2019-04-25 21:55:12 来源: 中华实用儿科临床杂志 点击:

血浆置换(plasma exchange,PE)是重要的血液净化方法之一,通过置换原理,弃掉致病因子,同时补充新鲜血浆或人血白蛋白等物质。

1914年Abel等首次提出PE这一术语的概念,20世纪60年代晚期,离心式PE分离器推出,1978年Tamai等首次提出使用膜式分离法,1981年Martini首次报道PE用于治疗1例8岁肺出血肾炎综合征患儿。随着疾病发生机制的不断阐明,生物材料、技术的革新及临床实践,PE治疗疾病的适应证逐渐扩大,1986年美国血浆置换协会(American Society for Apheresis,ASFA)第1版特刊对疾病进行了分类,提出PE可用于治疗的疾病;随着研究逐渐增多,证据等级的提高,在2016年ASFA的PE指南中,PE已被应用于87种疾病,适应证179个,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)一种疾病对应重症狼疮和狼疮性肾炎2个适应证,尤其在非典型溶血尿毒综合征(atypical hemolytic uremic syndrome,aHUS)、中重度重症肌无力(myasthenia gravis,MG)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome,GBS)、透析依赖的抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关急进性肾炎等疾病中作为一线辅助治疗手段,可以挽救生命。

迄今为止,国内外所发表的PE指南均针对成人制定,并无儿童PE临床应用指南或共识;我国儿童PE技术存在地区不均衡、治疗不足及过度应用共存的问题。为进一步规范PE在儿童中的应用,中国医师协会儿科医师分会血液净化专业委员会于2016年10月正式启动制定儿童PE临床应用共识,筛选12种疾病并在全国开展PE应用情况调查,根据流行病学结果及现有的循证医学证据,专业委员会共经过6次讨论,最终选择9种疾病制定此共识。

1.PE的原理

PE本质上是对流,溶剂是血浆,溶质是电解质、氨基酸、白蛋白和免疫球蛋白。溶质的清除主要取决于筛选系数,系数为1,表示溶质完全可以通过滤过膜进入到废液袋。以金宝TPE2000血浆分离器为例,白蛋白的筛选系数为0.97,总蛋白为0.92,小分子如钾、肌酐、碳酸氢盐的筛选系数为1,因此PE疗法不仅可以清除体内中、小分子的物质,更重要的是清除大分子蛋白、免疫复合物等大分子物质,但小分子的清除远不及血液透析(hemodialysis,HD)和血液滤过(hemofiltration,HF),对水负荷过重的情况也无改善作用。是否采用PE来清除致病性物质,需要考虑拟清除物质的相对分子质量大小、与蛋白的结合率、分布容积,还需考虑是否有更好的药物治疗(如C5单抗治疗aHUS)、治疗花费及患者意愿。

PE只能清除或补充血循环中的物质,不能清除固相中的物质,如膜辅助蛋白(membrane cofactor protein,MCP)是表达于细胞表面的跨膜蛋白,PE不能补充正常的MCP,也不能清除异常的MCP。

2.儿童PE的临床应用

2.1ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vascu-litis,AAV) 

2.1.1概述 

血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组异质性疾病,可累及各系统、器官的大动脉、中动脉、小动脉、毛细支气管及小静脉,临床表现复杂多样,且可交叉重叠,常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。目前仍无非常明确的诊断标准,血清 ANCA 阳性是临床疑似AAV的血清学诊断标准。显微镜下型多血管炎(microscopicpolyangitis,MPA)、肉芽肿性血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA,既往称韦格纳肉芽肿)、嗜酸性肉芽肿性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA,既往称Churg-Strauss综合征),这3种疾病的病理改变及临床特点相似,且血清ANCA阳性,因此这3种血管炎合称为AAV。

2.1.2治疗现状 

2016欧洲风湿病联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)和欧洲透析与移植协会(European Dialysis and Transplant Association,EDTA)联合发布的AAV治疗推荐认为:对于威胁器官功能和生命的AAV诱导缓解期治疗,推荐糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)联合环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)或利妥昔单抗(rituximab,RTX);对于尚未发生器官功能受累的AAV诱导缓解治疗,推荐GC联合甲氨蝶呤或霉酚酸酯。

目前PE治疗儿童AAV的资料非常有限,儿童血液净化专业委员会组织就该疾病进行回顾性调查(结果待发表),12家医院提供33例AAV患儿病历资料,其中25例进行PE或PE联合模式治疗,另外6例行HD治疗,2例行连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT),单次PE量40~60 mL/kg,PE次数3~5次,多数病例置换3次后临床表现、实验室指标明显缓解,68%的患儿经PE治疗后好转。

根据现有循证医学证据和上述结果提出推荐PE治疗AAV的指征:(1)急进性肾小球肾炎;(2)肾功能短期内迅速恶化;(3)活动性肺泡出血;(4)伴抗肾小球基膜(GBM)阳性。置换液为5%白蛋白或血浆,活动性肺泡出血或其他出血倾向时可考虑使用新鲜血浆。每天置换1次,连续3~5 d,其后再进行病情评估,延长间隔时间,确定治疗次数;必要时联合HD或CRRT。

2.2溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS) 

2.2.1概述

HUS是一类以微血管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联征为主要表现的综合征,分为典型HUS和aHUS。典型HUS是肠道感染相关HUS,病因为志贺毒素大肠杆菌引起的HUS[Shiga(vero)-toxin(STx)HUS, STx-HUS];aHUS是指补体旁路调节蛋白异常,补体调节蛋白包括H因子、I因子、B因子、C3、MCP、血栓调节蛋白(THBD)及H因子相关蛋白(CFHR)等。补体旁路调节蛋白异常的aHUS大多呈破坏性、进行性表现。若得不到及时治疗,25%死于急性期,约50%进展为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)。

2.2.2治疗现状

2.2.2.1PE治疗典型HUS 

典型HUS多数以腹泻(脓血便)及三联征为主要表现。主要见于产志贺毒素的细菌(主要为大肠杆菌O157:H7)感染所致。也有其他类型大肠杆菌、痢疾志贺菌或其他产志贺毒素微生物引起的暴发和散发病例报道。PE可降低循环中各种细胞因子及志贺毒素的浓度,从而减少对内皮细胞的损伤,抑制补体旁路的过度激活,理论上具有可行性。但目前的研究显示,STx-HUS患者血中未检测到游离志贺毒素,也无强有力的证据表明PE治疗可以使STx-HUS患者获益。神经系统损害是STx-HUS预后不良的重要指标,有报道应用PE改善严重的神经系统症状的研究,缓解率约为50%。目前认为对于有严重的感染、脓毒症、严重肾损害、伴有严重神经系统症状的STx-HUS可以使用PE,并个体化决策。

2.2.2.2PE治疗aHUS 

目前认为aHUS是由补体旁路途径过度激活所致。补体调节蛋白的异常分为先天性及获得性异常。先天性是指补体调节蛋白的基因缺陷。获得性为抗H因子自身抗体的产生(FHAA)所致。感染、药物可能为诱因导致发病。

PE可有效去除自身抗体,并将循环中缺失或不足的补体调节因子置换入血液循环中。多项研究表明,PE能够及时诱导抗H因子抗体相关aHUS的迅速缓解,对部分基因突变相关的aHUS也有一定作用。因此,可将PE作为抗H因子自身抗体相关aHUS的首选治疗。2016年国际aHUS专家共识将依库丽单抗作为首选治疗,但同时也指出延误治疗是aHUS预后不良的重要因素。因此,在无依库丽单抗情况下,一旦临床怀疑aHUS,应首先开展经验性的血浆治疗,待志贺毒素、ADAMTS13、抗H因子抗体及基因等结果回报后,酌情调整治疗方案。

在2016年发布的关于aHUS国际共识中指出,对抗H因子抗体阳性患儿PE需联合免疫抑制剂治疗。依库丽单抗是人抗C5单克隆抗体,能够阻断补体级联反应,且不论是否合并基因突变,依库丽单抗均是有效的。但依库丽单抗在清除抗H因子自身抗体方面效果有限。因此,认为对aHUS PE及包含依库丽单抗在内的免疫抑制剂治疗应作为整体,列为aHUS的一线治疗方案,通过协同作用达到治疗效果,改善aHUS患儿的预后。

2.2.3推荐PE治疗的指征 

在无依库丽单抗情况下,临床诊断aHUS后,建议24 h内进行血浆治疗,血浆输注及PE。建议每天1次,连续5 d;之后每周3~5次,连续3~4周。争取达到血清学缓解,至少2周血小板>150×109/L,溶血停止(即外周血涂片无破碎红细胞、乳酸脱氢酶水平正常),再考虑停止PE治疗。但尚无有力的研究证据给出严格的治疗期限。

2.3肝衰竭

2.3.1概述 

肝衰竭是指各种原因导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病等为主要表现的危重症。病死率可达到50%~90%。儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure,PALF)通常定义为:原先无肝脏损害,8周内突发严重肝功能障碍,注射维生素K1无法纠正的凝血障碍,凝血酶原时间(PT)>20 s或国际标准化比值(INR)>2.0,可无肝性脑病;或肝性脑病合并凝血障碍,PT>15 s或INR>1.5。儿童期肝衰竭主要原因是药物中毒、病毒性肝炎、脓毒症及代谢性疾病等。

2.3.2治疗现状 

PE是肝衰竭最常用的辅助治疗措施,帮助患者渡过肝衰竭危险期,并为自体肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的“桥梁”。PE的主要作用是清除与白蛋白结合的毒素和游离毒素,包括芳香族氨基酸、氨、内毒素、吲哚、酚类等,改善肝功能。PE也可补充血浆成分。2017年中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会组织全国16家医院PE使用情况调查(结果待发表),132例PALF中,91例进行了PE,平均置换2.4次,68%的患儿置换2次明显缓解,PE后白蛋白、总胆红素(TBIL)、丙氨酸转氨酶(ALT)、乳酸(LA)等指标明显改善。

根据现有循证医学证据和上述结果提出:PALF行PE治疗可参考儿童人工肝支持系统(artificial liver support system,ALSS)现有参考指标:(1)各种肝衰竭早/中期[经皮血管腔内血管成形术(PTA)介于20%~40%,血小板>50×109/L];PALF患儿 TBIL>85 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L,ALT>1 000 U/L,和/或INR>2.0,Ⅱ 级或以下肝昏迷;晚期肝衰竭并发症多应慎重治疗;(2)终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患儿;(3)合并严重肝内胆汁淤积(TBIL>200 μmol/L或胆汁酸>100 μmol/L)经药物治疗无效者。PE治疗肝衰竭一般可以每日1次,连续3 d后改隔日1次,直至进行肝移植或肝衰竭开始恢复。单次PE时间以2~3 h为宜,PE或ALSS前需做好评估,包括凝血功能、胆红素水平、血小板计数、血液电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+等)和血氨等。PE次日或PE 12 h后,需监测肝生化指标和凝血指标的变化。

2.4噬血细胞综合征

2.4.1概述

噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH),是多种因素导致组织细胞增生活化伴有吞噬自身血细胞现象为特征的疾病,可分为原发性和继发性HLH。HLH以发热、肝脾大、全血细胞减少、肝衰竭、凝血功能异常和中枢神经系统等损害为特征,重症患者经常短时间内发展为多器官功能障碍综合征(MODS),病死率超过50%。

2.4.2治疗现状

目前HLH的治疗主要是采用GC、环孢素A、依托泊苷(VP16)及静脉用丙种球蛋白(IVIG)联合化疗,以抑制过度激活的单核巨噬细胞与T淋巴细胞。化疗虽然一定程度抑制 “高细胞因子血症”,但有可能加重或引起感染而导致死亡。血液净化包括PE、HF和HD均是HLH器官功能障碍的支持性措施。PE治疗HLH的主要作用是改善肝衰竭和凝血功能、抑制高炎症性反应、清除过量释放的细胞因子。至今仅有小规模报道用于HLH的治疗。

Demirkol等报道在23例合并高铁血红蛋白血症的脓毒症/MODS、巨噬细胞活化综合征和继发性HLH中,17例采用PE存活(P=0.002)。本次HLH临床流行病学调查结果显示(结果待发表):66例血液净化治疗HLH患儿中单纯PE 29例,其余为PE联合CRRT等模式。治疗后血小板、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白、肝功能、三酰甘油、乳酸脱氢酶、凝血功能等均明显改善。血液净化治疗HLH目前尚无统一的推荐方案,需要根据患儿器官功能障碍特别是肝衰竭和MODS的程度,采用个体化方案。需要进一步评价PE干预时机、置换剂量、疗程以及PE与传统化疗药物、GC和IVIG剂量调整与用药顺序等方面的探索。

2.5儿童重症SLE

2.5.1概述

SLE是一种侵犯多系统和多脏器的全身结缔组织的自身免疫性疾病,其发病机制为:在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下,导致患儿体内B淋巴细胞过度增生,产生大量的自身抗体,并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物,沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位,从而导致机体的多系统损害。

SLE的诊断可依据2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组(SLICC)发表的分类标准,其标准分为11条临床标准和6条免疫学标准,患者如果满足下列条件至少1条,则归类于SLE:(1)有活检证实的狼疮肾炎,伴有抗核抗体(ANA)阳性或抗双链DNA(ds-DNA)抗体阳性;(2)患者满足分类标准中的4条,其中包括至少1条临床标准和1条免疫学标准。

重型SLE:是指狼疮累及重要脏器,任何系统的英国狼疮评估小组(BILAG)评分至少1个系统为A类(表示疾病重度活动)和/或>2个系统达到B类者(表示疾病中度活动),或SLE疾病活动指数(SLEDAI)≥15分。

狼疮危象:是由广泛急性血管炎所致急剧发生的全身性疾病,是危及生命的重症SLE。如急进型狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。

2.5.2治疗现状

目前重症儿童SLE的治疗主要为大剂量GC联合免疫抑制剂;大剂量IVIG对重症SLE有一定的治疗作用。在国内外儿童SLE、狼疮性肾炎诊疗循征指南中均有明确提及PE是治疗重症SLE的治疗手段。2017年儿童血液净化专业委员会进行回顾性调查,全国22家医院提供病例133例,其中有效127例SLE患儿病历资料,在基础治疗之上,PE治疗63例,平均置换2.86次,87.3%的患儿好转,另有41例行DNA免疫吸附治疗,87.8%的患儿好转,提示对于儿童重症SLE,PE和DNA免疫吸附均为有效的治疗措施。

基于现有循证医学证据和流行病学调查结果建议重症SLE患儿行PE治疗的适应证:(1)危及生命的重症SLE;(2)狼疮危象;(3)对GC和免疫抑制剂治疗无效或有应用禁忌者,在基础治疗的基础上,可考虑PE治疗。每天或者隔天1次,3次左右,3~5 d后再根据患儿的疾病活动指数、自身抗体滴度等情况,综合分析确定个体化治疗方案。除单纯的PE治疗外,对于青少年患儿也可考虑双重血浆置换(double filtration plasmapheresis,DFPP)模式,选择性地清除血浆中的大分子物质,将有益的小分子物质输回体内,节约血浆用量。对于自身抗体高滴度的重症活动性狼疮可考虑DNA免疫吸附治疗。

2.6自身免疫性溶血性贫血( autoimmune hemolytic anemia, AIHA)

2.6.1概述 

AIHA的发病率为0.8/100 000~3.0/100 000,儿童较成人常见,约占溶血性贫血病例的25%,其中75%发生于10岁以下儿童。其诊断标准包括:(1)血红蛋白水平达贫血标准。(2)检测到红细胞自身抗体。(3)至少符合以下1条:网织红细胞百分比>0.04或绝对值>120×109/L;结合珠蛋白<100 mg/L;TBIL≥17.1 μmol/L (以非结合胆红素升高为主)。

根据红细胞自身抗体的性质将AIHA主要分为3型:(1)温抗体型 (warm autoimmune hemolytic anemia,WAIHA);(2)冷抗体型,包括冷凝集素病(cold agglutinin disease,CAD)及阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria,PCH);(3)混合型AIHA患者体内既有温抗体又有冷抗体。

2.6.2治疗现状 

对于 WAIHA一线药物治疗目前仍为GC。随着CD20单克隆抗体RTX在免疫性疾病中的广泛运用,对于WAIHA治疗更倾向小剂量RTX联合短效GC治疗。二线治疗包括RTX和脾切除术。脾切除手术因疗效无法预测,手术风险及复发率高,术后感染率、血栓率高,故目前更倾向RTX取代脾切除术成为WAIHA的二线治疗首先方案。三线药物治疗包括IVIG、CTX、新型单克隆抗体如阿伦单抗等。

CAD一线药物治疗是RTX为主的方案,脾切除及GC疗效差 。二线药物治疗方案可以选用CTX、苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。近来有补体C5活化抑制剂等药物运用于重症CAD,并取得了较好疗效的病例报道,但均为小样本研究。对于CAD患者,首先应避免寒冷暴露;CAD患者90%为继发性,亦要重视病因的治疗。

2017年全国16家医院儿科参与了该疾病的流行病学调查(结果待发表),共提供AIHA患儿21例,其中WAIHA 12例,CAD/PCH 1例,不详8例。主要病因为感染(76.2%)及免疫性疾病(14.5%),9.3%病因不详。治疗频率隔日1次或每日1次,共1~5次。在基础治疗上,采用PE 治疗后患儿意识障碍、贫血、黄疸等均有缓解,治愈好转率为85.7%。

根据现有循证医学证据及上述结果提出:AIHA患儿符合以下3条中任何1条可行PE治疗:(1)免疫抑制剂起效前患者病情危重;(2)为提高有缺氧表现的贫血患者红细胞的输注效果;(3)GC和/或RTX等免疫抑制剂治疗失败病情危重患者。用白蛋白、新鲜血浆、代血浆及晶体液每天或隔天置换1次,WAIHA 3~5次,CAD 2~3次,直至溶血减少、无需输血或者药物治疗有效。

2.7神经系统疾病

2.7.1GBS

2.7.1.1概述

GBS包括一组神经疾病,以进行性肌无力及腱反射减弱或消失为特征。急性感染性脱髓鞘多神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)占75%以上的儿童病例,是一种影响运动和感觉外周神经的疾病,表现为急性进行性弛缓性麻痹。目前GBS被认为是由于各种神经节苷脂抗体的存在引起的自身免疫性疾病,包括GM1、GD1a,GalNAc-GD1a、GD1b、GQ1b、GD3、和GT1a,尤其是在急性运动性轴索神经病(acutemotoraxonalneuropathy,AMAN)及 Miller-Fisher综合征亚型。在AIDP,起病表现为对称性肌无力和感觉异常由下到上发展,与成人不同,儿童肌无力可在12 h~2周进展直到高峰,之后进入恢复期。15%~20%的儿童患者需要机械气支持,儿童患者绝大多数预后较好,极个别在病后4个月时可以仍有功能障碍。

2.7.1.2治疗现状 

重症患者,单独使用GC效果甚微。PE和IVIG均可缩短住院时间,PE曾经是首选的治疗方法,能显著改善疾病预后;因为IVIG易于得到,疗效与PE相当,儿童用药与PE比较更方便,常用于首选治疗,总量2 g/kg,2~5 d给予。其他方法包括免疫吸附(IA)、DFPP、血浆分离滤过。

推荐PE治疗指征:(1)严重累及呼吸和口咽肌,此时,儿童患者需要机械气支持;或瘫痪进展迅速,12~24 h 迅速累及呼吸肌。(2)自主神经功能障碍引起血压及心率变化,影响患儿的血流动力学。

因为自主神经功能障碍可能存在,在PE期间可能更易导致血容量不足。5%~10%的患者PE或IVIG 2~3周后复发,当复发时再次PE是有益的。典型PE策略是以白蛋白或血浆为置换液,40~60 mL/(kg·次),隔日1次,10~14 d,5~6次,一些患者可能需要的次数更多。

2.7.2急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)

2.7.2.1概述 

ADEM是呈急性或亚急性发病、伴脑病表现(行为异常或意识障碍),影响中枢神经系统多个区域,且为首次发生的脱髓鞘疾病,多数发生于儿童和青少年,儿童发病率0.2/100 000~0.4/100 000。ADEM是自身T淋巴细胞激活导致针对髓鞘或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应,主要病理改变为多发的大脑、脑干、小脑、脊髓发生播散性脱髓鞘改变,以脑室周围白质、颞叶、视神经最为显著,也可表现为脑病。临床主要表现为多灶性神经功能异常,重症患者表现为昏迷和去脑强直发作,脑干及颈段脊髓病变严重累及呼吸和/或循环者,更甚者可表现为急性坏死性出血性脑脊髓炎(又称为急性出血性白质脑炎),起病急骤,病情凶险,病死率高。典型的ADEM为单相病程,预后良好。70%~93%的患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。严重患者可遗留长期后遗症,包括智力低下、认知和记忆障碍、视觉能力下降、性格内向等。

2.7.2.2治疗现状 

主要应用甲泼尼龙20~30 mg/(kg·d)(最大 1 g/d) 连续3~5 d,作为一线治疗。之后口服维持剂量甲泼尼龙1~2 mg/(kg·d),1~2周后逐渐减量,3~6周停药,GC停用过早增加复发风险。不能耐受GC治疗、存在禁忌证或治疗效果欠佳的患者,可选择IVIG为二线治疗药物,2 g/(kg·d),2~5 d静脉滴注。GC治疗效果不佳时或严重的ADEM应考虑尽早进行PE。

推荐PE治疗指征:(1)达到重症标准,如昏迷和去脑强直发作,反复痫性发作;(2)脑干及颈段脊髓病变严重累及呼吸和/或循环者;(3)急性坏死性出血性脑脊髓炎;(4)表现为双相型或多时相型且逐渐加重者;(5)GC和IVIG治疗无效者。可用血浆或白蛋白隔日置换1次,5~7次,一些患者可能需要的次数更多。

2.7.3MG

2.7.3.1概述 

儿童MG是一种以乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors,AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)的自身免疫反应性疾病。参与MG的自身抗体分为致病性抗体和相关抗体,与儿童MG相关的抗体主要为AChR和MuSK-Ab,约18%的患儿可检出LRP-4。儿童MG的发病率为1.0/1 000 000~5.0/1 000 000,患者量是成人患者的10%~15%。亚洲人群的儿童患者大约占50%。采用改良的 Osserman 分型:Ⅰ型:眼肌型;Ⅱa型:轻度全身型;Ⅱb型:中度全身型;Ⅲ型:重症激进型;Ⅳ型:迟发重症型;Ⅴ型:伴肌萎缩型。MG患者可伴发胸腺异常和多种自身免疫性疾病。

2.7.3.2治疗现状 

胆碱酯酶抑制剂:6岁以下儿童的初始剂量为30 mg,6~12岁为60 mg,然后按照15~30 mg 的增加量逐步增加,直到获得满意效果,通常的剂量范围为每日30~60 mg;不推荐长期使用,应与免疫抑制剂同用。免疫抑制剂选择首选GC;胸腺切除术适用于围青春期和青春期后的中-重度AChR-Ab阳性MG患者。重症考虑IVIG和/或PE治疗。IVIG2 g/(kg·d),2~5 d静脉滴注。

推荐PE治疗指征:(1)儿童患者疾病进展累及呼吸肌,可危及生命;(2)病情短时间内进展较快或反复发生;(3)胸腺切除术围手术期;(4)肌无力危象。可用血浆或白蛋白每日或隔日置换1次,5~7次,一些患者可能需要的次数更多。

3.PE的禁忌证

PE并无绝对禁忌证,相对禁忌证包括:(1)严重活动性出血或弥散性血管内凝血(DIC);(2)对吸附器的膜、管道、血浆、白蛋白等有严重过敏史;(3)严重低血压或休克,未稳定的急慢性心功能不全,重度脑水肿伴脑疝等濒危状态;(4)严重感染;(5)患儿低体质量,与滤器及体外管路血容量严重不匹配者;(6)精神障碍不能配合者。

4.实施过程

4.1置换方式的选择

4.1.1非选择性血浆分离法

4.1.1.1离心式血浆分离法

利用不同物质离心力和离心速度不同的原理,分离血液成分。

4.1.1.2膜式血浆分离法

是目前最常用的PE方式,膜材料采用高分子聚合物制成空心纤维型分离器,其性质稳定,生物相容性好,渗透性高。将血浆成分透出,截留细胞成分,将血浆与细胞成分分离;此方法简单易行,费用相对低,目前国内均采用膜式血浆分离。

4.1.2选择性血浆分离法

4.1.2.1双重血浆滤过法 

利用2个不同孔径的膜滤过器,选择性清除患儿血浆中的大分子物质,并将小分子物质滤出,再次输回患儿体内,双重PE要求患儿有足够血容量,对于年龄较大,血容量充足患儿可考虑双重血浆滤过法。

4.1.2.2免疫吸附 

分离出的血浆经过含有不同特异性配体的吸附柱,特异性清除血浆中的致病因子。

4.1.2.3其他 

冷却滤过法、热滤过法、体外光分离置换术、血细胞去除术等方法在儿童应用相对较少。

4.2血浆分离器的选择 

目前国内常用的血浆分离器见表1,各医院可根据具体条件选择合适的血浆分离器。

4.3置换液的选择 

儿童常用的置换液为5%白蛋白和新鲜血浆,5%白蛋白混合1/3的生理盐水可降低成本,同时维持胶体渗透压,但由于白蛋白缺少凝血因子和免疫球蛋白,可在每次PE之后输注新鲜血浆,2~3次PE后交替使用一次新鲜血浆。对于有凝血障碍患儿,推荐置换液全部用新鲜血浆。

4.4置换量及置换频率 

血浆量计算(estimated plasma volume,EPV)=65×体质量(kg)×[1-红细胞比容(HCT)],儿童一般PE量为40~60 mL/(kg·次)。若致病物质只分布在血浆内,则理论上等倍量PE能清除大约63%,二倍量PE能清除大约86%。二倍量与单倍量相比,只带来约23%的额外效率,显然是不经济的,随着置换量的增加,每个血浆量的清除效率逐渐降低。故每次置换剂量以患者血浆容量的1.0~1.5倍为宜,不建议超过2倍。高频小容量的PE优于低频大容量的置换,通常建议每2~3天置换1次,共3次左右,再对患儿病情进行综合评估分析是否需继续行PE治疗。

4.5血管通路 

血管通路可根据临床实际情况选择,对于初学置管术者、医疗条件有限或患者需要立即进行血液净化者,尤其是紧急透析治疗,预计留置时间较短者,可首选股静脉置管;为保证充足血流量及减少并发生症,在熟练掌握穿刺技术或有血管超声引导下,可首选颈内静脉穿刺置管法;尽量避免选用锁骨下静脉穿刺留置导管,此位置锁骨下静脉狭窄和栓塞形成发生率较高,此外锁骨下静脉狭窄/血栓形成还会影响同侧上肢永久性动静脉血液透析通路的置入。

4.6管路预冲 

按说明书要求冲洗管路,常采用 5 000~100 000 U/L肝素生理盐水对血液管路、滤器、置换液管路进行充分预冲,降低凝血风险及气体栓塞形成。若外循环血量>患儿血容量的10%,患儿易出现低血压性休克,应予白蛋白液或血浆预冲管路。

4.7血流速度 

从低速开始,逐渐增加,血流量一般为3~5 mL/(kg·min),血浆成分分离器的速度为25~30 mL/min。

4.8抗凝 

因不同患儿对肝素的敏感性和半衰期存在差异,抗凝治疗应强调个体化。目前儿童常采用普通肝素抗凝,首剂50 U/kg,继以500~100 U/h,预期结束前30 min停止追加,首剂应根据患儿凝血状态个性化调整。低分子肝素:一般选择60~80 U/kg,推荐在治疗前20~30 min静脉注射,无需追加剂量。出血风险高的患儿,在监测活化部分凝血活酶时间(APTT)下,可采用枸橼酸盐抗凝。

4.9PE过程中的并发症及其处理

PE过程中常见的并发症有过敏反应、低钙血症、低血压等,一旦出现应立即给予处置,若出现过敏性休克、肺水肿等应立即停止置换,并进行相应的处置。

4.9.1过敏反应

在治疗前,可给予患儿GC和/或抗组胺药物预防,若患儿在PE过程中出现皮肤瘙痒、皮疹、发热、畏寒、气促等,可暂停或减慢血浆泵速,予抗过敏药及吸氧治疗,待稳定后继续,严重者会出现过敏性休克者应立即停止置换,进行吸氧抗休克治疗。

4.9.2低钙血症

新鲜血浆或用枸橼酸抗凝的患者易出现低钙血症,可在治疗前、治疗时口服或静脉输注钙剂防治预防低钙血症的发生。严格控制血流速度,避免因枸橼酸盐输入过快而致血清游离钙急剧下降。

4.9.3出血

白蛋白置换液消耗凝血因子,置换1个血浆容量时,凝血时间延长30%,而部分凝血时间延长1倍,血小板的破坏、抗凝药物的应用均可导致出血;对于有高危出血倾向的患儿可考虑用新鲜血浆做置换,以降低出血风险。

4.9.4低血压 

PE过程中滤出过快,补充液补充过缓,而致体外循环血量增多,或胶体渗透压降低均可致患儿出现低血压症状,因此应根据患儿的具体情况选择合适的滤器,控制血流速度。如体外循环血量超过患者血容量10%可以用血浆或白蛋白液预冲管路,尽量避免使用晶体置换液,以防胶体渗透压下降。

4.9.5钾离子紊乱 

血浆中含有大量钾离子,可引起高钾血症,故置换后可给予排钾利尿剂推注或者口服,如呋塞米。但白蛋白中不含有钾,每置换一个血浆量,血钾浓度可降低25%,易导致心律失常,尤其对于低钾血症患儿,每升白蛋白中应加入适当的钾,以防止低钾血症加重。

4.9.6感染 

操作过程中注意无菌观念,避免菌血症;多次PE,尤其是以白蛋白作为置换液时可致免疫球蛋白丢失,造成低丙种球蛋白血症,此外有些患儿可能同时应用免疫抑制剂,白细胞降低,从而使感染机会增加,因此每2~3次白蛋白置换后可静脉输注免疫球蛋白或使用一次血浆作为置换液。

4.9.7药物清除 

PE过程中可清除与血浆蛋白相结合的药物,结合率越高、分布容积越小药物清除率越高。置换后基本不清除的药物包括GC,清除较少的药物包括免疫抑制剂、氨基糖甙类等,置换后必须补充的药物包括普萘洛尔、特洛新等。建议药物均在置换后服用。

4.9.8血浆分离器或管路凝血

多因治疗开始时肝素用量不足及血流量不足、引流不畅所致,治疗过程中应量保持动脉端血流量和血流速度,对高凝状态如DIC和高脂血症要适当加大肝素剂量。如已出现分离器或管路凝血应更换分离器及管路。

总之,对于PE有反应的疾病,PE可中断或延缓疾病的进展。但PE大多数情况下不是病因治疗,只是快速清除致病物质,为药物治疗创造时机,故往往需同时行病因治疗。因其是一种有创且昂贵的治疗方法,故需要准确把握指征及时机,权衡利弊,防止过度及不足。



(责任编辑:xgh)

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