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Nature亮点 | 机械压力可激活固有免疫反应

日期:2019-09-19 15:35:50 来源: BioArt 点击:

在机体炎症过程中,微环境中的温度、pH、渗透压、氧气和营养物质水平都经历一定程度的波动和改变。免疫细胞不仅能够通过模式识别受体识别入侵的病原体,同时能够利用一系列的微环境识别分子,来调整自身的免疫反应以精确应对特定的微环境改变【1】。尽管人们对免疫细胞模式识别受体信号通路,以及上述微环境改变对免疫细胞的影响已有一定的研究,但是关于力和压力(force and pressure)对固有免疫的影响却了解甚少。募集到高度机械动力性的器官,比如肺中的免疫细胞经就经受着动态的机械力改变,循环中的固有免疫细胞在迁移出血管时可受到相应剪切力,迁移过程中细胞膜会变形以及完全浸润到肺中时要承受的周期性的静水压(cyclical hydrostatic pressure,CHP)【2】。力和压力(force and pressure)是相关免疫反应中给免疫细胞传递信号的重要生理性参数,但他们对免疫系统的具体影响却有待研究。


2019年8月22日,来自美国耶鲁大学医学院的Richard A. Flavell团队在Nature上发表题为Mechanosensation of cyclical force by PIEZO1 is essential for innate immunity的文章,发现周期性的静水压(cyclical hydrostatic pressure,CHP)可通过固有免疫细胞的机械力门控离子通道PIEZO1来引起相应固有免疫反应,并阐述了其中的分子机制和生理病理效应。



Richard A. Flavell研究团队首先探究巨噬细胞是否表达一些机械门控离子通道蛋白,体外试验发现骨髓来源的巨噬细胞(Bone-marrow derived macrophages,BMDMs高表达机械门控离子通道蛋白PIEZO1,而其他机械门控通道的表达水平较低。为探究周期性机械压力对巨噬细胞影响,研究团队将细胞放入有周期性的静水压CHP的生物反应器中(图1)培养,Piezo1-floxed 小鼠和LysM-Cre 小鼠杂交研究人员在髓系细胞中敲除了PIEZO1。研究人员对Piezo1fl/fl和 PiezoΔLysM小鼠来源的BMDMs在CHP反应器中培养6h,然后进行RNA-Seq。结果发现,CHP能上调Piezo1fl/flBMDMs促炎基因表达比如,Il1b, Cxcl10 和Ptgs2,然而这种转录重编程在PiezoΔLysM BMDMs中是缺失的,通过RT-PCR和ELISA也验证了这些炎症因子的表达。同时分离培养的单核细胞在受到CHP之后也展现类似的转录重编程。这些结果表明髓系细胞能够通过PIEZO1感受CHP改变,并能将这种信号整合至细胞内,即使在传统病原相关分子模式缺失的情况下也可引起有效且有选择性的促炎反应。


图1 周期性的静水压(CHP)生物反应器示意图


接下来研究人员探究机械信号导致促炎分子激活的具体分子机制。研究团队发现,与PiezoΔLysM BMDMs相比,Piezofl/flBMDMs在CHP刺激的4-6h后转录因子HIF1α蛋白升高,同时HIF1α也转移至核内,在巨噬细胞中敲除HIF1α可消除CHP引起的巨噬细胞重编程。随后进一步的机制研究表明,CHP刺激后,巨噬细胞首先通过PIEZO1引起AP-1激活,从而促进EDN1的表达,EDN1信号可以促进HIF1α的稳定,进而促进炎症细胞因子的表达。之后,因铜绿假单胞菌感染可改变肺部的力学环境,研究团队便通过铜绿假单胞菌肺部感染小鼠模型来探究固有免疫细胞中PIEZO1的生理病理作用。经过一系列试验,研究团队发现铜绿假单胞菌肺部感染后,小鼠肺泡中单核细胞可通过PIEZO1引起EDN1的表达和分泌,EDN1和受体结合传导信号促进HIF1α的稳定,引起促炎细胞因子的分泌,分泌的CXCL2可招募中性粒细胞迁移至肺泡中发挥对抗感染效应。


图片来源:Nature


总之,本文通过具体研究PIEZO1在固有免疫细胞应对CHP刺激中的作用和机制,发现单独的机械刺激也可导致固有免疫的激活,力也可作为改变免疫细胞功能的一个参数,这也表明力在其他细胞,器官,疾病和免疫过程中或许也存在相应作用。


值得一提的是,Nature同期还发表了题为Immune-cell function under pressure的News & Views的评论文章,深入评论了该工作的重要意义。



原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1485-8


参考文献



1. McWhorter, F.Y., C.T. Davis, and W.F. Liu, Physical and mechanical regulation of macrophage phenotype and function. Cellular and Molecular Life Sciences, 2015. 72(7): p. 1303-1316.

2. Huse, M., Mechanical forces in the immune system. Nat Rev Immunol, 2017. 17(11): p. 679-690.



(责任编辑:tqh)

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