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Nature | 脑脊膜炎中相互抑制的T细胞响应

日期:2019-08-09 11:28:49 来源: BioArt 点击:

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点的自身免疫性疾病。它也是中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见、最主要的疾病。目前研究MS最常用的实验模型是实验性自身免疫脑脊膜炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE),皮下注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)免疫原肽35-55(MOG35-55)能够100%模拟EAE表型。诸多报道显示CD4+、CD8+以及γδ+T细胞参与EAE和MS过程,但是CD8+和γδ+T细胞在其中的功能尚不清楚【1-4】
 
2019年8月8日,美国斯坦福大学医学院的Mark M. Davis团队在Nature上发表长文Opposing T cell responses in experimental autoimmuneencephalomyelitis,报道了EAE诱导血液与CNS产生同步性的CD4+、 CD8+、 γδ+T细胞响应应对同一免疫反应。该研究发现EAE中占主导地位的CD4+ T细胞是MOG35-55特异的,而这些激活的CD4+T可触发一类调节性CD8+T细胞的发生,反过来抑制MOG特异的CD4+T细胞增殖从而抑制病程发生。

有报道称乳糜泻疾病的病人暴露在谷蛋白会同时动员血液中CD4+、CD8+和γδ+ T 细胞【4】。那么是否在EAE中也存在这种T细胞协同响应?研究人员首先对EAE诱导后的T细胞动力学进行研究。对EAE免疫诱导后不同时间的T细胞频率进行分析发现,EAE诱导确实动员了CD4+、CD8+和γδ+ T细胞,并且无论是在血液还是中枢神经系统中,这三类T细胞的动力学都呈现了同步性。运用单细胞配对TCR测序技术,作者发现三种T细胞都在免疫后7天进行增殖,其中γδ+ T细胞中富含胸腺来源的可产生IL-17A的tTγδ17细胞TCR。
 
进一步的研究表明,EAE免疫诱导增殖的CD4+T细胞是特异于MOG35-55的,然而增殖的CD8+T细胞并不对myelin肽或蛋白进行反应。为了鉴定这些CD8+T细胞的抗原,作者利用Class I MHC分子 H2-Db酵母肽-MHC(pMHC)展示库对其中6个EAE-CD8 TCRs进行筛选,获得其中的2种TCRs(EAE6-CD8,EAE7-CD8)的替代肽(SPs)——ASR, SMRP,YQP,HDR。
 
随后作者检测这些SPs引起的免疫响应。发现MOG可诱导EAE免疫,诱发MOG特异CD4+ T细胞大量增殖,最终导致100%小鼠的严重疾病;而MOG+SP组可诱发特异于ASR, HDR and SMRP 的CD8+ T细胞的显著增加,仅仅引起30%小鼠出现轻微症状。因此,这些SPs鉴定了预先存在的CD8+ T细胞池,能够在免疫后被激活以及增殖,从而减轻EAE症状。
 
那么,MOG+SP是怎样导致EAE症状减轻的呢?体内免疫实验发现,MOG+SP导致CD4+ T细胞数目显著减少。体外实验证实,不存在CD8+ T细胞的情况下,CD4+ T细胞响应于MOG35-55大量增殖。而加入MOG+SP或SP产生的CD8+ T细胞,则导致了CD4+ T细胞增殖活性显著下降,细胞数目明显减少。这表明体内体外情况下MOG+SP引起的CD8+ T细胞都抑制了MOG35-55特异CD4+T细胞的增殖。对这些CD8+ T细胞进行基因表达分析发现,它们显著上调了Ly49、自然杀伤细胞受体相关、CD8+ T细胞效应器和记忆功能相关以及调节性CD4+T细胞相关基因。并且是通过perforin发挥抑制CD4+ T细胞增殖的作用。
 
最后,作者也对新诊断的MS病人,利用单细胞配对TCR测序发现了适度的CD4+T细胞扩增、非常显著的CD8+ T细胞扩增以及相似的γδ+ T细胞扩增。最重要的是,由于上述的T细胞响应动力学在EAE,MS和乳糜泻疾病中的相似性,看起来病程性CD4+ 和γδ+ T细胞被调节性CD8+T细胞抑制的现象可能是自身免疫疾病中的一种普遍现象。
 
综上所述,文章发现了EAE过程中主要扩增的CD4+ T细胞特异于MOG35-55,同时,这种自身反应CD4+ T细胞的激活能够触发抑制性的调节性CD8+ T细胞反过来抑制CD4+ T细胞的增殖。检测这些调节性CD8+ T细胞的配体在自身免疫疾病中可能是对治疗而言是至关重要的。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1467-x
 

参考文献:

1. Zamvil, S. et al. T-cell clones specifc formyelin basic protein induce chronic relapsing paralysis and demyelination.Nature 317, 355–358 (1985).
2. Blankenhorn, E. P. et al. Genetics ofexperimental allergic encephalomyelitis supports the role of T helper cells inmultiple sclerosis pathogenesis. Ann. Neurol. 70, 887–896 (2011).
3. Babbe, H. et al. Clonal expansions of CD8+ Tcells dominate the T cell infiltrate in active multiple sclerosis lesions asshown by micromanipulation and single cell polymerase chain reaction. J. Exp.Med.192, 393–404 (2000).
4. Blink, S. E. & Miller, S. D. The contributionof γδ T cells to the pathogenesis of EAE and MS. Curr. Mol. Med. 9, 15–22(2009).
 

(责任编辑:tqh)

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